坐落于上海浦东的张江“药谷”是国内生物医药领域研发机构最集中、创新实力最强、新药创制成果最突出的基地之一，而位于此处的中国科学院上海药物研究所更是其中一颗璀璨的明珠。今年年初，该所掌门人丁健院士领衔的“拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子作用机制”研究又获得了国家自然科学奖二等奖。

让肿瘤患者吃上好药

我的最大愿望就是多研发出几种有效的、拥有自主知识产权的国家一类抗肿瘤新药，让肿瘤患者吃得起药、吃上好药。——丁健

在城市里，肿瘤已经成为危害人民健康的第一杀手。目前治疗肿瘤主要还是通过手术、放疗和化疗三大手段来进行。其中的化疗，就是应用化学药物杀灭恶性肿瘤，其给药方式主要通过静脉输注，另外也有口服、局部肿块内注射、各种体腔内灌注和介入化疗等方法。由于化疗药物几乎都是细胞毒性药物，它们常常良莠不分，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞也有一定的毒副作用，特别是对分裂、增殖速度比较快的细胞影响更大。例如，对骨髓造血细胞的毒性表现为骨髓抑制，外周血中白细胞等计数减少，毛发脱落；胃肠道黏膜上皮细胞的毒性则表现为食欲下降、恶心、呕吐等。因此，在对患者进行肿瘤化疗时，毒副作用几乎是不可避免的。而且,很多抗肿瘤药物在治疗过程中还会出现耐药性。此外，现有的许多药物由一些国外大公司研发生产，价格昂贵，往往一个疗程患者就需要花费一万多元。

丁健的愿望就是能够找到效果好、毒副作用少的抗肿瘤药。他所从事的主要是抗肿瘤药物的药理药效学研究。目前，他的主要研究领域包括抗肿瘤新药的筛选和研究开发，抗肿瘤药物细胞和分子作用机制的研究，肿瘤新生血管生长抑制剂的研究，酪氨酸激酶抑制剂的研究，P13K/mTOR抑制剂研究，DNA损伤与修复机制，端粒酶在肿瘤细胞凋亡和分化中的调节作用，以及抗肿瘤转移研究等。

上海药物研究所在丁健的领导下建立了系统的、符合国际规范标准的抗肿瘤药物筛选和药效学评价技术体系，建立了系列新生血管生成和酪氨酸激酶抑制剂评价模型，为我国抗肿瘤药物的自主研发提供了重要的技术平台。应用该平台，丁健和同伴们进行了20余万次筛选，发现了200余个活性化合物，完成了10余个抗肿瘤新药的临床前药效学评价。其中，两个候选新药沙尔威辛和螺旋藻肽聚复合胶囊已经进入Ⅱ期临床研究阶段，4个正在进行临床前研究。他的工作为创制具有我国自主知识产权的新药做出了重大贡献。

发现有前景的抗肿瘤药物

沙尔威辛系统研究为其临床应用提供了重要依据，也为肿瘤治疗学乃至肿瘤生物学增添了新内涵。——丁健
上世纪90年代初，上海药物所张金生教授发现了一种具有抗肿瘤效果的天然化合物——红根草邻醌。经过结构修饰和丁健研究组的药理学研究后，研究人员最终确定将沙尔威辛作为抗肿瘤候选新药。从此，丁健便与沙尔威辛结下了不解之缘。

在Ⅰ期临床试验研究中，丁健和他的同事对16位患者进行了疗效初评，结果显示沙尔威辛的毒副作用低于现有的同类药物。接受治疗的患者中有13人病情稳定，体现出了这种药物的初步疗效。通过系统研究，他们发现了拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛抗肿瘤的全新作用方式，并首次揭示该类抑制剂与人拓扑异构酶Ⅱ相互作用的具体分子机制。研究证明，沙尔威辛导致DNA双链损伤呈基因特异性，这提示沙尔威辛是首个兼具抑制DNA修复与DNA损伤的双重抑制剂。

拓扑异构酶Ⅱ新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤研究，对深入理解肿瘤耐药及可能产生的新治疗策略具有重要指导意义。他们的研究已被国际同行密切追踪。目前沙尔威辛已转让给上海医药集团，并正在进行Ⅱ期临床试验。

除此之外，丁健在抗肿瘤作用机制研究中还取得了一批原创性的成果。例如，他进行了肿瘤新生血管生成抑制剂土槿皮乙酸新作用机制的研究，发现了国际上第二个乙酰肝素酶抑制剂JG3，还发现了首个寡糖广谱酪氨酸酶抑制剂MdOS的新作用模式等。这些研究成果在国际药理学界都产生了重要影响。 （转自健康报）